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Michael Scofield (Wentworth Miller) entra em desespero quando o irmão, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), é preso e aguarda execução no corredor da morte. O rapaz foi condenado por um assassinato, mas Michael acredita que Lincoln não o cometeu. Com o tempo cada vez mais apertado, Michael decide assaltar um banco apenas para ser preso e levado até a penitenciária em que o irmão cumpre pena. Agora próximo ao irmão, Michael - que é engenheiro civil e tatuou as plantas da prisão pelo corpo - executa um plano de fuga e assim libertar o irmão para provar a inocência dele.

A trama gira em torno da adolescente Lindsay Weir (Linda Cardellini) e seu irmão Sam Weir (John Francis Daley) que frequentam o Liceu McKinley (McKinley High School) no início dos anos 80, nos subúrbios de Detroit, Michigan. Ao ser abalada pela morte da avó, Lindsay perde alguns hábitos e ganha novos fazendo novos amigos, vulgarmente freaks. Este novo estilo de vida de Lindsay traz conflitos às relações com seu irmão mais novo, geek Sam Weir (John Francis Daley) e seus pais.

Michael Kyle é um homem carinhoso, casado com Jay Kyle, uma mulher bonita, ás vezes um pouco temperamental, mas que quer sempre o bem da família. Ele é pai de três crianças saudáveis. Típica família feliz? Não para Michael. Ele gostaria que toda sua família tivesse um comportamento diferente...

A audaz detetive Lilly Rush, do Departamento de Homicídios da Filadélfia, é a encarregada principal de reabrir os casos antigos que não foram resolvidos e reabrir suas investigações; trata-se de casos que podem estar arquivados há muitos anos.

Reconstituição do período em que Henrique VIII reinou na Inglaterra. A série apresenta os conflitos, os dramas e principalmente os casos amorosos extra-conjugais do soberano.