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A série conta a história de Leonard e Sheldon, dois gênios em física que conhecem fórmulas indecifráveis e dividem o mesmo apartamento. Suas vidas se complicam quando uma belíssima jovem, porém pouco inteligente, Penny, se muda para o apartamento ao lado. A chegada de Penny perturba um pouco a Sheldon já que ele prefere passar as noites jogando Klingon Boggle com seus amigos e colegas de trabalho e também cientistas, Wolowitz e Koothrappali, sem ligar para Penny. Contudo, Leonard vê em Penny a possibilidade de aprender a interagir com as mulheres e sente que ela é um novo mundo cheio de possibilidades, e quem sabe, do amor. Sheldon acha que isso é um sonho que nunca se realizará, talvez nesta comédia estas mentes brilhantes possam aprender algumas coisas com uma jovem que trabalha de garçonete.

A série enfoca a dinâmica entre os colegas de apartamento, os físicos Leonard e Sheldon, e a nova vizinha do prédio, a bela Penny, que desperta a atenção de Leonard à primeira vista. Leonard e Sheldon recebem frequentemente a visita de seus dois amigos e também colegas de trabalho na Universidade, Rajesh e Howard, e juntos usam o tempo livre para todo tipo imaginável de divertimento nerd: de palavras cruzadas em idioma Klingon, passando por maratonas de séries de ficção científica às sagradas noites de quarta jogando Halo. Penny aos poucos vai se integrando a esse estranho novo ambiente, onde ouve discussões sobre a física do super-homem e mecânica quântica, enquanto os intelectuais são apresentados a novos conceitos, como o amor.

Cinco jovens estudantes de personalidades completamente distintas quebram algumas regras impostas pela escola e são obrigados, como forma de punição, a ficar trancados numa biblioteca durante um dia inteiro. É quando eles passam a dividir seus traumas, sonhos e segredos.

Novidades envolvendo Penny e Leonard, além de novas participações na terceira temporada da série. Lembrando que a segunda temporada da série acabou com Howard, Raj, Leonard e Sheldon no Polo Norte.

Michael Scofield (Wentworth Miller) entra em desespero quando o irmão, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), é preso e aguarda execução no corredor da morte. O rapaz foi condenado por um assassinato, mas Michael acredita que Lincoln não o cometeu. Com o tempo cada vez mais apertado, Michael decide assaltar um banco apenas para ser preso e levado até a penitenciária em que o irmão cumpre pena. Agora próximo ao irmão, Michael - que é engenheiro civil e tatuou as plantas da prisão pelo corpo - executa um plano de fuga e assim libertar o irmão para provar a inocência dele.